8月13日，歐盟（EU）在其官方網站上發布了新修訂的歐盟藥品生產質量管理規范（EU GMP）第一部分：“藥品基本要求”中的第三章“廠房與設備”、第五章“生產”和第八章“投訴、質量缺陷與產品召回”。這三章將于2015年3月1日實施。其中，“廠房與設備”、“生產”兩章均對制藥設施及藥品生產過程中的交叉污染提出了更為嚴格的要求。
　　新修訂的EU GMP第一部分的“廠房與設備”、“生產”兩章對我國乃至世界各國的制藥行業影響都非常大，主要涉及三個方面：一是制藥廠房設施的設計、改造及專用設施的應用；二是清潔驗證的執行策略；三是藥品GMP現場檢查及迎檢。本文作者在分析了此次修訂的EU GMP這兩章的主要內容和變化的同時，對其給我國相關企業帶來的挑戰進行了探討，以期為我國相關企業及有關部門提供參考。我們也期待國內相關監管機構、協會、企業、專家就此賜文本版開展溝通交流，共同推動“中國制造”走向世界。
　　在歐盟此次修訂GMP前，美國與歐盟就專用廠房設施與設備以及防止交叉污染的要求，先后發布了一些指南性文件，而EU GMP第一部分的“廠房與設備”及“生產”這兩章，在過去相當長的時間內沒有進行過變更。筆者了解到，歐盟曾于2013年1月發布了第三章“廠房與設備”的草案征求意見，于2010年11月以及2013年1月兩次發布第五章“生產”的草案征求意見。此次發布的新修訂的“廠房與設備”、“生產”兩章，對控制制藥設施及藥品生產過程中的交叉污染提出了更為嚴格的要求。
　　主要更新
　　與當前正在實施的EU GMP第三章“廠房與設備”相比較，計劃于2015年3月1日實施的第三章“廠房與設備”修訂版本在3.6節中增加了防止交叉污染的措施應與其風險級別相適應的內容，同時還規定了當藥品存在特定風險時，需要使用專用設施的要求。
　　與當前正在實施的EU GMP第五章“生產”相比較，計劃于2015年3月1日實施的第五章“生產”修訂版本對第17至21節做出了變更，包括增加一個新章節，來改進預防交叉污染的指南，并參閱了毒理學評價有關指南，同時也對第27至第30節進行了變更，包括增加一個供應企業資質的新章節，來強調生產許可持有人的法律義務，以確保原料藥按照藥品生產質量管理規范進行生產。這些變更也包括供應鏈的可追溯性。另外，該章還增加了第35與36節，來澄清與協調藥品生產企業對起始物料進行測試的要求與責任。而增加的第71節則介紹了供應限制指南。
　　重點變化
　　第三章“廠房與設備”：
　　3.6節要求對所有的產品進行恰當的制造設施設計與操作來避免交叉污染，而不是僅對高致敏藥品以及某些抗生素、激素、細胞毒素等特殊藥品有此要求。
　　本節新增了應用質量風險管理的原則來評估與控制風險，要求預防交叉污染的措施應當與風險級別相適應；新增了采用專用廠房和設備來生產和/或包裝以控制某些藥品風險的要求，同時本節還要求參考EU GMP第一部分第五章“生產”和附錄2“人用生物原料藥與生物制劑生產”、附錄3“放射性藥品生產”、附錄4“非免疫類獸藥生產”、附錄5“獸用免疫藥生產”和附錄6“醫用氣體生產”等章節的內容。
　　第五章“生產”：
　　預防在生產中的交叉污染  該部分內容雖然沿用了以往避免在生產區域使用藥品生產設備生產非藥用產品的要求，但同時也提出，如果經過了適當的論證（如：防止起始物料或產品被另一物料或產品所污染、質量風險管理方法的應用、毒理學評估的應用，以及第三章“廠房和設備”所述防止該非藥用產品與藥品交叉污染措施的實施應用），則這種行為是被允許的。當然，在藥品生產和/或存貯區域仍然不能進行有毒物質的生產和/或存貯。
　　起始物料  該部分內容要求將起始物料供應企業的選擇、資質、評估等活動作為制藥質量體系的一部分進行記錄；要求應用質量風險管理的方法對供應商進行管理；對進行供應商評估活動人員的資質提出要求；對原料藥與輔料供應企業的批準與維護等內容提出了建立供應鏈可追溯性以及相關風險的要求；要求對原料藥制造企業與流通企業應進行審計；對生產許可持有人進行了要求，以確保原料藥按照藥品生產質量管理規范進行生產。
　　該章中新增的第35與36節對起始物料測試的項目進行了說明，要求藥品生產企業“負責上市許可證檔案中所述起始物料的所有測試”，“可以使用已批準起始物料生產企業的部分或全部測試結果”，至少參考EU GMP附錄8“原輔料與包裝材料取樣”對每批樣品進行鑒別；同時對其他測試項提出外部委托要求。
　　因為生產限制而造成的產品短缺  第71節介紹了供應限制指南，對制造商與上市許可持有人的責任進行了說明。
　　影響深遠
　　EU GMP在世界范圍內影響力較大，并與藥品生產檢查相互承認公約(PIC/S)的GMP保持同步。相信按照慣例，PIC/S的GMP也很快會進行同樣內容的修訂。而且，當前有關國際法規和指南對藥品生產防止交叉污染均有要求，如US FDA 21 CFR 211.42(c)中指出：“操作應在明確規定的，大小合適的區域內進行。這些區域按規定各自分隔開，以防污染和混淆。某些操作須在單獨的區域內進行……”國際制藥工程協會（ISPE）基準指南7《基于風險分析的制藥產品生產》（Risk-MaPP）中也提供了一系列基于風險分析的方法，來管理所有級別藥品生產過程中交叉污染的風險，從而保證將交叉污染維持或低于可接受限度。盡管該指南初始關注點是GxP提到的交叉污染的內容，但是其對工業衛生（操作人員安全）也進行了充分的說明。
　　對我國制藥企業來說，EU GMP上述更新的最大影響是歐盟或PIC/S組織成員在未來對我國的GMP現場檢查中，對廠房與設備、生產中防止交叉污染的要求將會更嚴格；對制藥質量體系中的供應商管理也將高度關注；清潔驗證、分析方法驗證、密閉性確認和一次性設備確認等驗證也將會是檢查的重點。
　　挑戰來臨
　　根據當前國際形勢，我國防止制藥設施及藥品生產過程中交叉污染的理念需要轉變，廠房設施的設計應有助于保護產品，而產品的保護建立在對將要生產產品和其關鍵工藝參數全面深入理解的基礎上，并掌控每一個生產區域內產品可能發生的交叉污染的風險，從而最終確定與各個生產操作風險級別相適應的控制、保護和驗證水平及措施。
　　制藥廠房設施的合理設計與實施是制藥企業規避產品質量風險及環境健康安全（EHS）風險的最基本、最重要的前提。制藥企業的廠房設施應有合適的規模、建造和布局，能適用于人員、產品和設備的移動，能進行有效的清潔和維護；應設計充分的空間、有序的流向，防止產品的混淆和交叉污染；還應考慮有專門的預防措施，防止有害物料發生不可接受的產品交叉污染，或是對人員和環境的風險。
　　EU GMP的新要求對我國傳統的制藥廠房設施的設計理念也提出了挑戰，包括鼓勵應用質量源于設計（QbD）的理念，質量風險管理方法的應用，特殊藥品（如青霉素、甾體激素）生產廠的廠區選址，廠房設施密閉設計，隔離技術，計算機化系統，一次性技術的應用等方面。
　　GMP設計審核的重要性在未來也將凸顯出來，這也是歐盟對制藥廠房技術標準和設計的所有方面進行考察，以確認其能夠更好地符合預期用途，并符合相關GMP法規要求的一種手段。GMP設計審核也將保證有記錄來證明設計和/或廠房符合設計基礎中的GMP相關部分以及項目的GMP要求。
　　清潔驗證方面，制藥企業應基于產品的特點，應用質量風險管理的方法，在執行清潔工藝前進行清潔劑、濃度、接觸時間、溫度等運行參數的設計和開發，以確保清潔工藝和設備符合使用要求，從而有效防止交叉污染。對于產品殘留限度，應基于毒理評價確定產品特定的日允許暴露量(PDE)數值。應在風險評估中記錄所選定日允許暴露量數值的論證（包括所有支持性參考文件）。同樣，還應確認所使用的所有清潔劑都被清除。
　　GMP現場檢查的目的是評估生產企業藥品生產質量管理規范的符合性。在GMP現場檢查中，制藥企業應考慮如何向檢查員證明自己企業的廠房設施布局、設備設計、生產操作及清潔驗證、分析方法等符合GMP對于防止交叉污染的要求。另外，如何應用現代化制藥技術快速實現舊有廠房設施的升級改造，如何做好現有制藥質量體系與新的EU GMP要求的差距分析，并確定切實可行地提升計劃，也是一些制藥企業亟待解決的問題。