藥用膠塞行業生產質量管理規范（GMP）起草說明

目錄
一、起草的背景與目的： .............................................................................................2
二、行業現狀和不足 ...................................................................................................3
三、規范定位 ............................................................................................................5
四、起草的思路： ......................................................................................................6
五、起草與發布步驟 ...................................................................................................6
六、規范的主要章節 ...................................................................................................7
七、主要疑難問題： ...................................................................................................7

一、起草的背景與目的：
隨著國內經濟的蓬勃發展，人民生活水平的日益提高，廣大民眾對藥品安全、有效和質量的要求也不斷提高，消費者自我保護的意識不斷增強。而近些年一些與藥用包材相關的藥害事件發生，使得藥用包材的安全性越來越受到監管部門和大眾的關注。2012年爆發的膠囊（輔料）事件更是給藥用包材行業的產品質量安全敲響了警鐘。在眾多藥包材中，膠塞常被用于無菌藥品，而無菌藥品屬高風險產品，膠塞的選擇和應用更是直接影響藥品的無菌性和用藥的安全性。
中國醫藥包裝協會（CNPPA）成立于1980年6月，是國家民政部批準的全國性非營利社團組織，現有會員600多家，主要為制藥企業和包裝材料生產企業、檢驗機構等。協會以為會員單位服務為宗旨，著重法規研討、建立行規、行約等工作，維護行業利益，促進行業發展。協會下屬六個專業委員會：藥用包裝材料專業委員會、藥用玻璃容器專業委員會、設計專業委員會、藥用空心膠囊專業委員會、藥用包裝機械專業委員會、藥用膠塞專業委員會。
根據國家食品藥品監督管理局近期出臺的相關政策和要求，中國醫藥包裝協會藥用膠塞專業委員會從2012年上半年開始立題，組織起草“藥用膠塞行業生產質量管理規范”，牽頭單位為江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司。該公司成立于1992年，原名為江陰蘭陵瓶塞有限公司，總部位于中國•江蘇•江陰臨港新城申港鎮。經過十幾年的發展，該公司已成為亞太地區技術先進、實力較強、規模較大的包裝材料生產企業之一。
本次規范的起草目的：
從膠塞生產企業層面上講，是為了加強膠塞的生產質量管理體系建設，細化有效的全面質量管理，從而提高藥用膠塞生產的工作質量。
從藥用膠塞行業層面上講，是為了順應國家產業戰略發展和轉變經濟方式的基本要求，并將有利于促進藥包行業資源向優勢企業集中，淘汰落后生產力，促進產業升級，培育具有國際競爭力的企業，加快包材產品進入國際市場。
從膠塞使用客戶層面上講，是為了指導膠塞使用者如何進行文件審計和現場審計，找到膠塞質量的關鍵屬性，有利于發現引起產品質量的根本問題。
從膠塞產品注冊層面上講，是為了相關注冊法規提供依據，尤其在涉及變更申請的審批方面。
二、行業現狀和不足
我國現有膠塞生產企業在整體上呈現了多、小、散、低的格局，生產集中度極低，自主創新能力不足。另外在以下六個方面需要全面提高，
1、 法規環境
a) 由于注冊門檻低，惡性競爭，供大于求，個別企業以次充好。
b) 產品注冊制度與現實制造企業現狀存在矛盾
c)  藥用膠塞所使用進口原料沒有相應的管理要求
d)  藥用膠塞質量標準與藥品生產需求存在一定差異
2、 管理理念
a) 缺乏管理實效性理念
b) 缺乏對藥用膠塞產品質量風險理念
c) 缺乏生產質量系統管理理念
3、 產品研發與開發
a) 缺乏對制劑生產需求的理解
b) 質量控制標準有待于提高
c) 產品的型式檢驗標準科學性需進一步提高
d) 研發與生產人員為不同的組織，管理脫節。
e) 目前藥用膠塞企業研發力量不足。
f) 研發部門工作缺乏系統的工作流程。
g) 產品開發時缺乏對產品質量屬性的分析，沒有明白的設計標準。
h) 產品開發時，缺乏系統的驗證、技術評審工作流程和工作技術標準。
i) 技術轉移過程中信息不流暢，藥用膠塞企業普遍缺乏技術轉移管理體系，導致設計開發與生產管理脫節。
j) 研發數據不足，某些技術資料不全。
k) 產品再注冊與注冊變更缺乏系統管理。
4、 從業人員
a) 相關專業人員數量不足，多數只具有橡膠工業背景。
b) 多數從業人員素質偏低，缺乏有效的、系統的培訓
5、 廠房設施設備
a) 缺乏統一的廠房建設標準。現有生產設施，空氣凈化系統設計存在過嚴或過松設計的現象，如硫化工序設備安裝在一般區，但人員操作確站在凈化區；清洗與內包裝生產處于統一級別，沒有進行有效的分區管理。
b) 設施、設備的管理基礎較為缺乏。藥用膠塞生產企業普遍缺乏工藝設備、檢驗設備的預防維護、校驗管理系統，也缺乏相應的技術專業人員。
c) 目前生產設備多數為國產設備，設備可靠性較差、工藝控制點較少、工藝參數普遍缺乏監測，且沒有報警和記錄功能，難以進行質量生產過程控制需要。并且缺乏有效廠房設備驗證資料
d) 藥用膠塞關鍵工序生產設備模具加工普遍存在加工精度低，缺乏對模具管理的系統。
6、 產品質量方面：
a) 藥品生產企業在選擇藥用膠塞時，進行相關試驗時，發現存在析出物情況。
b) 產品穩定性，導致藥用膠塞實際使用時存在相容性問題。
c) 客戶抱怨膠塞存在外觀不潔凈，微粒多。藥用膠塞況。
d) 在藥品臨床使用時，出現膠塞掉屑現象。
e) 客戶抱怨產品時有混淆情況出現。
f) 產品質量一致性差，在藥品罐裝生產時，藥用膠塞的外形尺寸公差、彈性等質量性能上存在批內、批間差異。
7、 原材料供應方面：
a) 關鍵生產物料除一部分是進口，國內生產的其余物料缺乏專業配套的生產供應商。
b) 進口供應商處于技術保密、知識產權等原因商不愿配合提供一些原始資料。例如：杜邦公司拒絕提供有關添加劑的成分。
c) 國內生產原料生產企業普遍是手工作坊式生產企業，難以保證原料質量的穩定性、均一性。例如陶土，國外是造粒的，國內原料有的是鄉鎮企業生產的，老工人憑經驗生產，
d) 由于藥用膠塞部分原料使用量小或者是海外生產，難以對大部分供應商進行供應商質量審計。
e) 缺乏一套真正有效的原材料檢控項目及標準。
8、 生產管理方面：
a) 大部分企業目前存在產品規格編號不合理，可追溯性差。
b) 大部分企業由于藥品生產企業需求多種多樣，統一標準產品，出現不同的質量要求，導致生產流程變化大，進而增加生產與質量管理難度。
c) 藥品生產企業需求多樣性，只是藥用膠塞企業生產組批困難，批量變化范圍較大，從3萬到500萬不等；另外訂單不穩定，生產計劃性不強，經常發生插單生產的現象，導致生產管理難度加大，容易出現生產計劃延誤、質量均一性等諸多質量問題。
d) 鑒于藥用膠塞生產工藝特點和客戶訂貨情況，藥用膠塞生產采用多品種多批次生產管理模式，現場管理較為混亂。例如中班和夜班有19個規格在同時生產，較容易出現混淆情況發生。
e) 生產關鍵工序缺乏明確的工藝控制要求，由于產品多種多樣，難以對一種產品的每一個工藝進行工藝確認研究。
f) 生產操作規程、生產記錄對各種產品生產工藝規定不夠明確和具體規定。
g) 個別企業存在使用回收料、非法使用添加劑情況。
9、 客戶管理方面：
a) 缺乏對客戶的信息需求的信息管理，普遍沒有建立針對不同客戶不同產品設置一整套科學的產品編碼系統，導致客戶產品信息需要口頭或書面傳遞，容易導致生產與質量管理混亂，出現差錯的。
b) 缺乏系統的客戶質量管理服務的系統，如統一客戶產品評審與確認、客戶質量協議簽訂、客戶投訴處理信息收集與處理系統、客戶供應商審計迎檢管理、客戶供應商質量評價跟蹤等管理機制，導致客戶管理工作多頭管理的混亂情況出現。
c) 缺乏有效的合同評審機制，加大物料采購、生產計劃與控制等工作的不確定性，導致生產與質量管理工作的混亂情況出現。

三、規范定位
本次起草有行業協會組織，非強制執行，為指導原則，但力爭做到具有：
規范性：規范藥用膠塞生產企業的生產與質量管理的基本條件，提高行業準入技術門檻，避免行業“多、小、散、低”的局面。制定出既符合我國國情，又與國際上行業方向相適應的規范，推動我國藥用膠塞行業持續健康發展。
指導性：指導企業實施膠塞生產全過程質量控制，貫徹包裝材料質量風險管理理念，建立具有針對性的行業工作標準，細化膠塞生產管理技術要求和過程控制要求。
科學性：樹立從藥品源頭進行質量風險控制，識別藥用膠塞生產關鍵環節的質量風險，結合國情，建立藥用膠塞生產與質量管理系統，確保藥品安全，同時兼顧國際先進管理理念，并鼓勵企業科學創新和技術進步。

四、起草的思路：
由協會，華蘭股份和行業專家共同成立《藥用膠塞行業GMP》建立項目管理團隊；
1、確定工作目標，進行現狀分析，確定工作策略，制定項目工作計劃；
２、根據項目進度，整個咨詢解決方案根據國內藥用膠塞生產企業現狀，結合行業發展規劃，依照SFDA和中國醫藥包裝協會的要求，梳理藥用膠塞生產全過程的質量風險，確定生產管理與質量管理基本原則。
３、在調研工作的同時，指導客戶建立持續管理改進管理機制，以保證問題解決計劃的執行與落實。
４、通過4個月的《藥用膠塞GMP》編制計劃的實施，對實施效果進行跟蹤與評價，并指導部分企業制定推廣規范實施計劃。

五、起草與發布步驟
1.規范的定位和文件名稱
2.規范的編寫模式；
3.規范的范圍與框架；
4.規范的各章節的主要編寫要點
5.規范中要求涵義與詞語定義
6.規范中使用的術語
7.膠塞生產與質量控制疑難問題的梳理、討論與確定
8.規范各章節的編寫、討論與修訂
9.規范審定、修訂與頒布

六、規范的主要章節
第一章：總則
第二章：范圍：
第三章：人員與機構
第四章：生產設施與設備
第五章：采購控制與物料管理
第六章：產品開發與注冊
第七章：生產管理
第八章：質量控制
第九章：質量保證
第十章：運輸管理  
第十一章：客戶管理與售后服務

七、主要疑難問題：
1、如何處理注冊與變更一致性矛盾？
2、關于藥用膠塞生產原料供應商資質、入庫檢驗要求的規定？
3、關于藥用膠塞生產潔凈區域劃分？
4、藥用膠塞批次劃分與批號規定原則？
5、如何建立藥用膠塞質量追溯性控制要求？
6、藥用膠塞生產各個工序關鍵質量控制點應規定那些具體技術要求？
7、藥用膠塞生產批記錄應規定那些基本要求？
8、藥用膠塞生產企業是否有必要建立內控質量標準，并對檢驗方法進行確認與驗證？
9、藥用膠塞出廠檢驗，如果規定取樣要求？
10、如何確定藥用膠塞添加劑、回收料使用問題？